Im Folgenden werden in Kürze einige Informationen zur Pharmakologie und den aktuellen Entwicklungen von BOL-148 gegeben.

Was ist die Halbwertszeit von BOL-148?

Aus den bisher gesammelten Daten zu BOL-148 ist diese nicht genau bekannt. Die wenigen klinischen Wirkungen dauern 2-3 Stunden.

Was ist über die Bioverfügbarkeit von BOL-148 bekannt?

Diese ist nicht genau bekannt, aber vermutlich vergleichbar mit LSD, das leicht vom Darm aufgenommen wird und keinen großen First-Pass-Metabolismus (erster Abbauschritt in der Leber) aufweist.

Was ist über die Verfügbarkeit von BOL-148 im Gehirn bekannt? Ist es ein PGP-Substrat?

Es ist nicht bekannt, ob es sich um ein PGP- oder BCRP-Substrat handelt, d.h. um eine Substanz die über diese Transporterproteine in das Gehirn gelangt. Die vorhandenen Daten deuten auf einen leichten Durchgang durch die Blut-Hirn-Schranke hin (wie bei LSD).

Was ist der Stoffwechselweg von BOL-148 und seines ersten Metaboliten? Besteht das Risiko eines Polymorphismus im Stoffwechsel?

Nach der Datenlage ist zu vermuten, dass BOL-148 wie das chemisch nahe verwandte LSD verstoffwechselt. Der Stoffwechselweg von LSD ist vollständig verstanden und in der Literatur beschrieben. Beim Abbau von BOL-148 entstehen, anders als bei LSD, keine aktiven Metaboliten, d.h. keine pharmakologisch wirksamen Substanzen. Die fehlenden psychoaktiven Effekte deuten darauf hin, dass beim Abbau von BOL-148 nicht etwa LSD oder einer seiner psychoaktiven Metaboliten entsteht. An empirischen Studien zum Metabolismus von BOL-148 wurde bisher lediglich einige Studien an Tieren (Ratten) durchgeführt.

Mit welchen Rezeptoren interagiert BOL-148?

Es scheint, dass es praktisch keine signifikante Neurotransmitter-Rezeptor-Wechselwirkung von BOL-148 gibt. Es hat keine Wechselwirkung mit dem 5-HT2A-Rezeptor, von dem angenommen wird, dass seine Aktivierung die wichtigsten psychoaktiven Wirkungen der serotonergen Halluzinogene verursacht. Aus vielfältigen Untersuchungen am Menschen (mit fast 300 Versuchspersonen) geht hervor, dass BOL-148 selbst in sehr hohen Dosen (bis zu 20 mg intravenös) keine halluzinogene Aktivität aufweist.
Kürzlich wurde festgestellt, dass BOL-148 wie LSD in den Rezeptor passt, aber dass es im Gegensatz zu LSD nicht zu einer Aktivierung der Kaskaden kommt, die normalerweise der Rezeptoraktivierung (wie bei LSD) folgen.
Auch sonst gibt es kaum nachweisbare Nebenwirkungen, wie sie z.B. beim LSD über adrenerge und dopaminerge Rezeptoren verursacht werden.

Was ist der Angriffspunkt für die therapeutische Wirkung?

Das ist bisher nicht genau bekannt. Anfangs gab es einige Spekulationen über Wechselwirkungen mit dem Serotoninsystem, aber dies kann die langfristigen präventiven Wirkungen bei Patienten mit Clusterkopfschmerz nicht erklären. LSD, das auch bei Clusterkopfschmerz wirkt, hat viele Rezeptorinteraktionen, insbesondere mit Serotoninrezeptoren, BOL-148 aber nicht. Daher wurde uns die Hypothese ins Spiel gebracht, dass diese Substanzen durch Veränderung epigenetischer Mechanismen, z.B. jene die Tagesrythmik beeinflussenden „Uhren-Gene“ (clock genes), wirksam werden.

Warum wirkt BOL-148 nur einige Monate? Gibt es dafür eine Begründung?

Es gibt einige Hinweise, dass epigenetische Mechanismus nach einer Weile zu ihrem „Ausgangszustand" zurückkehren" können, wenn der Stimulus (z. B. BOL-148) nicht wieder aufritt. Wenn Cluster-Kopfschmerzen bei Patienten, die mit BOL-148 behandelt wurden, nach einer kopfschmerzfreien Periode wieder auftreten, scheinen erneute Behandlungen die Kopfschmerzen wieder zu beseitigen. Wiederholte Behandlungen funktionieren also. Dies ist auch aus der Umfrage über die Behandlungen mit LSD und Psilocybin bekannt (Sewell et al. 2006).

Wie häufig sollte BOL-148 in einer ersten Studie an Patienten (Proof of Concept-Studie) eingenommen werden?

Es wurde in der Umfrage von Sewell et al. (2006) festgestellt, dass die vorbeugende Wirkung (von LSD und Psilocybin) dann am stärksten ist, wenn die Substanzen (im gleichen Dosisbereich) dreimal Abstand von je fünf Tagen eingenommen wurden. Daher wurde unsere Fallserie mit 0,30 µg pro Kilogramm Körpergewicht (pro os) behandelt und die Dosen wurden am ersten, fünften und zehnten Tag verabreicht.

Gibt es Daten zur Anwendungssicherheit (z. B. Auswirkungen auf Blutdruck, Atemfrequenz oder Körpertemperatur)?

Rund 25 Studien an knapp 300 Menschen haben gezeigt, dass BOL-148 keine relevanten Wechselwirkungen mit Organsystemen und Vitalfunktionen (Blutdruck, Pulsfrequenz, Atemfrequenz, EKG) aufweist. Aus den Daten geht hervor, dass BOL-148 die Organsysteme praktisch nicht beeinflusst ist und keine Körperfunktionen verändert.

Gibt es eine optimale Dosis für die Behandlung von Clusterkopfschmerz?

Unser Dosierungsschema aufgrund der von Sewell et al. (2006) in einer Umfrage sowie aus Daten über Nebenwirkungen verschiedener Dosen von BOL-148 beim Menschen ermittelt. Die Daten aus Humanstudien in der Vergangenheit zeigen, dass BOL-148 beim Menschen praktisch keine Nebenwirkungen aufweist, wenn es in Dosen von weniger als 0,35 µg pro Kilogramm Körpergewicht, verabreicht wird. Daher haben wir mit einer Dosierung etwas unterhalb dieses Bereichs (=0,25 µg) begonnen (ca. 2,5 mg bei einem 70 kg schweren Menschen) - und konnten gute Behandlungswirkungen feststellten.

Haben andere LSD-ähnliche Substanzen dieselben Eigenschaften?

Wir haben fast alle LSD-Analoga aufgrund der Datenlage überprüft und sind zu dem Schluss gekommen, dass BOL-148 unter allen die am besten geeignete und nicht halluzinogene Substanz ist. Wir wissen auch, dass es bisher keine anderen Derivate von LSD gibt, die weniger Nebenwirkungen (bei relevanten Dosierungen) haben als BOL-148. Aus diesem Grund haben wir BOL-148 für unsere Studie ausgewählt.

Gibt es ein Missbrauchspotential bei BOL-148 und unterliegt BOL-148 den Betäubungsmittelgesetzen?

Es wurde niemals ein „Missbrauch“ für BOL-148 dokumentiert. In keinem Land weltweit ist dem BOL-148 als Betäubungsmittel registriert oder verboten. Dies liegt daran, dass seine psychophysiologischen Wirkungen keine Ähnlichkeit mit verbotenen psychoaktiven Drogen hat, was ein Verbot rechtfertigen könnte.

Wird BOL-148 irgendwo hergestellt und kann man BOL-148 kaufen?

Derzeit wird BOL-148 nach unserem Wissen nirgendwo auf der Welt hergestellt. Wir haben das BOL-148 für unsere Heilversuche von einer deutschen Spezialfirma bezogen, die es nicht heute mehr herstellt. Seit mehr als einem halben Jahr (Stand April 2020) hat ein Sponsor, mit dem wir zusammenarbeiten, den Auftrag für die Entwicklung einer auch industriell anwendbaren Herstellungsmethode von BOL-148 an eine englische Spezialfirma erteilt. Da im Verlauf des gewöhnlichen Herstellungsweges auch LSD entsteht, sind besondere behördliche Genehmigungen erforderlich. Die Entwicklung eines solchen Herstellungsweges ist heute bei allen neu zu entwickelnden Medikamenten eine Voraussetzung für jegliche Studien am Menschen.

Gibt es derzeit Studien zu BOL-148?

Es gab jüngst einige toxikologische Tests mit BOL-148 an Zellkulturen, die positiv ausfielen. Ansonsten gibt es derzeit keine Studien mit BOL-148 an Tieren oder Menschen.

Was sind die aktuellen Entwicklungen?

Nach der Patentierung 2010 hatten wir zunächst selbst ein kleines Startup Unternehmen gegründet, um Investoren für die Entwicklung zu gewinnen. Das ist trotz langer Anstrengungen leider nicht gelungen. Glücklicherweise hat sich in den letzten Jahren ein philanthropisch ambitionierter amerikanischer Multimillionär bereitgefunden die ersten Entwicklungsschritte zu finanzieren. Es ist geplant, dass nach der Etablierung eines industriellen Herstellungsweges, mit dem Reinprodukt BOL-148 die für Versuche am Menschen notwendigen Tierversuche durchgeführt werden sollen. Nach deren Abschluss ist eine internationale multizentrische Studie an Cluster-Patienten vorgesehen. Diese könnte 2020 oder 2021 beginnen.

Soll BOL-148 einmal als Medikament auf den Markt kommen?

Sollten die o.g. Studien erfolgreich sein, wofür die Chancen recht gut aussehen, dann könnte es am Ende große Phase 3 Studien an etwa 100 Patienten geben, bei deren Erfolg dann eine Marktzulassung erfolgen würde. Ein solcher Entwicklungsgang, von der Produktherstellung über die Tier- und Humanstudien bis zur Marktzulassung, dauert in der Regel zwischen fünf und zehn Jahren.