von Prof. Dr. med. Torsten Passie
 

Während der 1930er Jahre stellte der Schweizer Naturstoffchemiker Dr. Albert Hofmann verschiedene Mutterkornderivate für die pharmakologische Forschung der Sandoz AG in Basel her. Im Jahre 1939 synthetisierte er erstmals das Diäthylamid der Lysergsäure (LSD). Bei ersten pharmakologischen Versuchen konnten keine besonderen Eigenschaften festgestellt werden und die Substanz wanderte ungenutzt ins Regal. 1943 synthetisierte Hofmann, einer Intuition folgend, erneut LSD. Während der Synthese kam es offenbar zur Resorption einer minimalen Menge der Substanz über Hofmanns Hände. Daraufhin erlebte er den ersten LSD-Trip der Welt, mit Pseudo-Halluzinationen, intensivierten Gefühlen und verändertem Denken (Hofmann 1979). Nach Versuchen an der psychiatrischen Universitätsklinik Zürich wurde die LSD-Forschung international. Insgesamt wurden bis heute mehr als 10.000 wissenschaftliche Veröffentlichungen  zu LSD gemacht (Hintzen und Passie 2010). Seine Entdeckung triggerte die Erforschung der Neurotransmitter (Green 2008).

Schon zu Beginn der LSD-Forschung realisierten die Wissenschaftler, dass es ideal wäre, wenn man eine ähnlich geartete Substanz mit etwas veränderten pharmakologischen Eigenschaften hätte, um diese vergleichend in der LSD-Forschung einzusetzen. Daher synthetisierten Hofmann und Troxler 1953 als 148tes Produkt  ihrer Synthese-Reihen das Derivat 2-Bromo-LSD, welches den Codenamen BOL-148 erhielt. Es wies große Ähnlichkeit mit LSD auf, auch was die Beeinflussung des Neurotransmitter-Systems mit dem Botenstoff Serotonin angeht. Trotz dieser Ähnlichkeiten erzeugte es keine halluzinogenen Wirkungen, das heißt, das psychische und kognitive System blieben völlig unbeeinflusst. Selbst in hohen Dosierungen zeigten sich in Tierversuchen kaum Wirkungen, so dass BOL-148 als ein „LSD-Placebo“ galt und in vielen Experimenten an Tieren und Menschen eingesetzt wurde.

Neue Forschungen haben bestätigt, dass BOL-148 zwar in den Rezeptor passt, aber dort keine der LSD-typischen Folgewirkungen auslöst. Man kann sich das etwa so vorstellen, dass man ein Bremspedal tritt, aber dieses keine Verbindung zur Bremse hat.

Neben der vergleichenden Forschung zu LSD wurde BOL-148 auch für verschiedene Indikationen bei Patienten getestet. Obgleich auch Studien an Kopfschmerzpatienten durchgeführt wurden, sah man keine relevante Indikation für eine Verwendung. Allerdings prüfte das US-Militär einige Jahre lang, ob BOL-148 als Mittel zur Verhinderung von LSD-Wirkungen einsetzbar wäre. Unter der Annahme, der Rezeptor würde besetzt, so dass er auf LSD nicht mehr ansprechen würde, wurde Probanden über Tage hinweg BOL-148 gegeben und getestet, ob die LSD-Wirkungen dadurch vermindert würden oder ausblieben. Hintergrund dieser Versuche war die Befürchtung, dass  LSD als chemischer Kampfstoff („Krieg ohne Tote“) eingesetzt werden könnte und man die eigenen Soldaten dagegen „immunisieren“ wollte. Die Ergebnisse waren jedoch widersprüchlich, so dass man von einer militärischen Verwendung absah.

Die Entdeckung der Behandlung von Clusterkopfschmerz mit BOL-148

Im Jahre 1995 fand ein schottischer Patient mit Clusterkopfschmerz heraus, dass die gelegentliche Einnahme von LSD periodisch auftretende Clusterkopfschmerzen verminderte. Nachdem weiteren Selbstversuchen stellte er seine Erfahrungen im Internet zur Verfügung. Daraufhin haben einige hundert Patienten die Behandlung von Clusterkopfschmerzen mit Psilocybin und LSD ausprobiert.

Nachdem die Anzahl der erfolgreichen Selbstbehandlungen größer wurde, wandte sich ein engagierter Cluster-Patient an die Harvard-Universität in Boston. Er wollte eine Studie organisieren, in der die betreffenden Patienten systematisch befragt werden. Eine solche Studie wurde von 2002-2004 durch Dr. Andrew Sewell,  Prof. John Halpern und Prof. Harrison Pope in Harvard durchgeführt und 2006 in einer bedeutenden Neurologie-Zeitschrift veröffentlicht (Sewell et al. 2006). Die Ergebnisse zeigten, das LSD und Psilocybin bei Clusterkopfschmerz nicht nur die akuten Attacken unterbricht, sondern auch wochen- oder monatelange schmerzfreie Intervalle erzeugt. Später zeigte sich, dass die dreimalige Einnahme von Psilocybin oder LSD in einem Abstand von jeweils fünf Tagen zu einer erheblichen Ausdehnung der schmerzfreien Phasen („remission period“) führt (Sewell und Halpern 2007). Es war nun klar, dass Psilocybin und LSD wirksame Stoffe zur Clusterkopfschmerzes-Behandlung sind.

Um diese „anekdotischen“, lediglich auf einer Reihe von Einzelfällen basierenden Ergebnisse zu untermauern, war es erforderlich, eine klinische Studie durchzuführen. Nachdem Dr. Sewell Harvard verlassen hatte, bemühten sich Prof. Halpern und ich (in Kooperation mit Bob Wold, dem Gründer der Selbsthilfeorganisation Cluster Busters; clusterbusters.org), in Harvard eine solche durchzuführen.

Während der Jahre 2006 bis 2011 hatte ich mich als wissenschaftlicher Mitarbeiter der Medizinischen Hochschule Hannover häufiger an der Abteilung für biologische Psychiatrie des McLean Krankenhauses der Harvard Universität in Boston aufgehalten. Dort baten Prof. Halpern und ich im Jahre 2007 um ein Treffen mit der Forschungsadministration der Universität, um eine klinische Studie mit LSD vorzubereiten. Während des Gesprächs mit drei Repräsentanten der Forschungsadministration wurde deutlich, dass man seitens der Harvard-Universität erhebliche Bedenken gegen eine Studie mit einer solch heiklen Substanz wie LSD hatte. Frustriert verließen wir die Besprechung.

In den folgenden Tagen diskutierten wir die Problematik einer LSD-Studie an der Harvard-Universität. Dabei kam auch die Frage auf, inwieweit nicht-halluzinogene LSD-Derivate für die Behandlung von Clusterkopfschmerz in Frage kämen. Die Ergebnisse der oben angeführten Umfrage-Studie wiesen jedoch darauf hin, dass sub-halluzinogene Dosen nur eine deutlich geringere Wirkung besaßen. Daher vermuteten wir, dass die Verwendung eines nicht-halluzinogenen Derivates keine Wirkung haben würde.

Unsere Kenntnis der Pharmakologie von LSD und seinen Derivaten (vgl. Passie 2008, Hintzen und Passie 2010) ermöglichte es, etwa einhundert Derivate auf ihre Ähnlichkeit mit LSD (und dessen Wirkungen) durchzumustern. Am Ende rückten drei Derivate in die engere Wahl. Da die anderen beiden stärkere Nebenwirkungen hatten und etwas anders im Serotonin-System wirkten, entschieden wir uns für das nebenwirkungsarme BOL-148.

Es war nicht leicht, eine Firma zu finden, die willens und in der Lage war, dieses LSD-Derivat herzustellen. Wir mussten eine Expertise finden, wie sie nur ganz wenige Firmen hatten. Letztlich beauftragten wir die Firma THCpharm in Frankfurt/Main mit der Herstellung. Diese hatte etwa ein halbes Jahr später eine kleine Menge BOL-148 produziert, einschließlich Reinheitszertifikat.

Nachdem wir die Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover über unser Vorhaben informiert hatten, suchten wir Patienten, bei denen die anderen Medikamente aus dem Repertoire der Cluster-Kopfschmerz-Behandlung versagt hatten. Diese Patienten sind zahlreich und nicht schwer zu finden. Zunächst behandelten wir drei Patienten mit BOL-148. Die eindeutigen Erfolge widersprachen unserer Erwartung, dass BOL-148 unwirksam wäre, da es ohne halluzinogene Wirkung ist. Wir hatten damals die Vorstellung, dass der Nachweis, dass nicht-halluzinogene LSD-Derivate keine Wirkung auf Clusterkopfschmerz haben, die Harvard-Administration überzeugen würde, eine Studie mit LSD zuzulassen.

Nachdem die ersten drei Patienten erfolgreich behandelt waren, bemühten sich die Universitäten um eine Patentierung der Behandlung mit BOL-148. Ein Patent wurde in den Jahren 2011-2013 zunächst in Amerika, etwas später auch international, etabliert (s. Presseerklärung; Patent EU: Patent USA). Die Ergebnisse unserer Fallserie mit fünf Patienten wurde in 2010 in der renommierten Kopfschmerz-Zeitschrift Cephalalgia publiziert (Karst et al. 2010) (Diagramm 1).

Die Patienten schilderten die Nebenwirkungen lediglich als kaum spürbar („wie ein Glas Prosecco“). Im Gefolge der Publikation wurde eingewendet, dass BOL-148 doch halluzinogene Wirkungen haben könnte (Tfelt-Hansen 2011). Diesen Einwand, der auf einem Einzelfallbericht in der Literatur beruhte, konnten wir schlüssig widerlegen (Karst et al. 2011).

2010 wurde die Behandlung mit BOL-148 in einer Sendung des TV-Dokumentationskanals National Geographic geschildert (s. folgendes Video ab Minute 10:10).

Investoren und Entwicklungshindernisse

Nachdem das Patent etabliert war, gründeten wir als „Erfinder“ - wie typisch in solchen Fällen - eine Start-up-Firma; die Entheogen Corporation. Diese Firma versuchte, das von den Universitäten auslizenzierte Patent geeigneten Investoren vorzustellen, um das notwendige Geld für die Entwicklung von BOL-148 als Medikament zu bekommen. Im Verlauf der nächsten Jahre kam es zu konkreten Verhandlungen mit einem Unternehmen aus der Bio-Branche und einem Finanzinvestor. Beide Firmen konnten sich aber nicht für eine Medikamenten-Entwicklung von BOL-148 und die dafür notwendigen Investitionen entscheiden. Der Finanzinvestor wollte eine Medikamenten-Entwicklung nur dann betreiben, wenn BOL-148 der "Orphan Drug Status" zuerkannt würde. Typischerweise wird der Sonderstatus "Orphan Drug" einer Substanz dann zuerkannt, wenn es sich um ein Medikament für „seltene Erkrankungen“ handelt. Als „selten“ gilt eine Erkrankung, wenn weniger als 1,0 auf 1.000 Menschen von ihr betroffen sind. Wird einem Medikament dieser Sonderstatus zuerkannt, so gelten für die Durchführung von Medikamenten-Zulassungssstudien erleichterte Bedingungen - und das Ganze wird erheblich billiger. Das macht insofern Sinn als dass sich bei seltenen Erkrankungen sonst vielleicht kein Pharma-Konzern finden würde, der bereit ist, die erheblichen Kosten für die Entwicklung zu tragen, da sich das Medikament nachher nur an eine kleine Patienten-Gruppe verkaufen lässt. Aus diesem Grund hat der Gesetzgeber die Erleichterungen durch den "Orphan Drug Status" geschaffen.

Beim Clusterkopfschmerz ergab sich folgendes Problem. Die Zahl der Menschen, die an Clusterkopfschmerz leiden, liegt bei etwa 1,2 auf 1.000. Diese Zahl liegt also ganz knapp oberhalb der Zahl für den "Orphan Drug Status". Aufgrunddessen versuchte der Finanzinvestor, die Gruppe der chronischen (die ununterbrochen täglich Attacken erleiden) von jener der episodischen (die nur phasenweise darunter leiden) Clusterkopfschmerz-Patienten abzugrenzen. Geht man nur von den chronischen Patienten aus, so bewegt sich die Zahl deutlich unterhalb der 1:1.000 Schwelle und der "Orphan Drug Status" würde zuerkannt. Ein entsprechender Antrag wurde tatsächlich bei der amerikanischen Medikamenten-Zulassungbehörde (Federal Drug Administration, FDA) gestellt, jedoch mit dem Argument abgelehnt, dass eine Zulassung ausschließlich für die chronische Form nicht sicherstellen würde, dass nicht auch die Patienten mit der episodischen Form BOL-148 „off label“ (das heißt außerhalb der zugelassenen Indikation) verschrieben bekommen würden.

An dieser Stelle ist ein grundsätzlicher Hinweis angebracht. Entgegen einer verbreiteten Annahme in der Bevölkerung entwickelt die Pharmaindustrie selbst kaum ein Medikament von Anfang an. Es sei denn, dass ein Medikament in den firmeneigenen Labors entdeckt wird, was jedoch sehr selten ist. Gewöhnlich entwickeln Wissenschaftler an Universitäten eine neue Substanz und dann übernehmen Finanzinvestoren die Kosten für die ersten Phasen der Medikamentenentwicklung. Diese Studien kosten etwa 10 Millionen Euro und beinhalten toxikologische Untersuchungen an Tieren, erste Studien an gesunden Freiwilligen (Metabolismus und Pharmakokinetik) sowie eine Studie an 50 bis 100 Patienten. Hat sich in den Studien herausgestellt, dass das Medikament unschädlich und wirksam ist, so kann dieses „Daten-Paket“ an eine Pharmafirma weiterverkauft werden. Die Pharmafirma zahlt dem Finanzinvestor dann für das „halbfertige“ Produkt eine um das Vielfache höhere Summe; vermeidet dadurch aber eigenes Risiko. Nach dem Kauf finanziert die Pharmafirma dann so genannte Phase-3-Studien, in denen das Medikament an einer erheblich größeren Anzahl von Patienten (500-1000) getestet wird, um Wirksamkeit und Nebenwirkungen noch genauer zu erfassen. Erst nach Abschluss der Phase-3-Studien kann das Medikament zugelassen und vermarktet werden.

Die Rechnung der Finanzinvestoren geht in etwa so: Wir entwickeln fünf potentielle Medikamente mit einer Anfangsinvestition von jeweils 10 Millionen Dollar. Von fünf Medikamenten scheitern in der Regel vier während dieser Entwicklungsphase, so dass lediglich ein Medikament für die Weiterentwicklung bzw. den Weiterverkauf an die Pharmaindustrie übrig bleibt. Dieses „halbfertige Produkt“ lässt sich dann für einen Betrag zwischen 250 und 500 Millionen Dollar an die Pharmaindustrie verkaufen, so dass der Finanzinvestor zwar 50 Millionen investiert, aber einen mehrfach höheren Betrag im Verkauf realisiert. Die Pharma-Industrie findet das trotz des enormen Preises auch gut, da ihre Kalkulation für einen internationalen Medikamentenverkauf sich stets im Bereich von Milliardenbeträgen bewegt und sie daher kein Problem hat einen solchen Preis für ein halbfertiges und gewinnträchtiges Medikament zu bezahlen.

Diese Finanzierungsstrategie mag für gewöhnliche Medikamente, die von vielen Menschen genommen werden, eine gute Sache sein. Problematisch wird es jedoch, wenn es sich um Medikamente für Patienten handelt, deren Erkrankungen nicht häufig, aber auch nicht selten genug für einen "Orphan Drug Status" sind. Sollten sich aber, wie es beim Clusterkopfschmerz der Fall ist, nur 1,2 betroffene Patienten auf 1.000 Menschen finden, so rechnet sich die Kalkulation der Finanzinvestoren nicht mehr. Die Entwicklungskosten wären genauso hoch wie bei einem massenhaft verkäuflichen Medikament, aber es wären keine Massenverkäufe garantiert. Damit ist das Mittel für die Pharmaindustrie nicht so interessant, dass sich die oben genannten Riesensummen für den Ankauf des „halbfertigen Produktes“ lohnen würden. Beim Verkauf an die Pharmaindustrie würde sich nur eine erheblich geringere Summe (von vielleicht einem Zehntel) realisieren lassen, was es für Finanzinverstoren uninteressant macht. Aus diesem Grund kommt in einem solchen Fall die Finanzierung einer Medikamenten-Entwicklung durch Finanzinverstoren nicht zustande – mit der Konsequenz, dass derartige Medikamente gar nicht entwickelt werden. Für die betroffenen Patienten sicher keine gute Lösung.

Die weitere Entwicklung

Nachdem die FDA den Antrag des Finanzinvestors auf einen "Orphan Drug Status" abgelehnt hatte, stoppte dieser die Investitionen in BOL-148. Im Anschluss daran standen wir mit unserem Produkt wieder alleine da. In den nächsten Jahren ging unsere Firma pleite und musste 2014 abgewickelt werden.

Professor Halpern verlor daraufhin das Interesse an dem Patent. Ich dagegen kümmerte mich weiterhin um mögliche Investoren und private Financiers, um wenigstens eine Forschungsstudie durchführen zu können. Unglücklicherweise haben während der letzten Jahre die Vorschriften und Kosten für die Produktion der in Studien einsetzbaren Medikamentenpräparate derart zugenommen, dass eine Studie für einen Betrag unterhalb einer Million Euro nicht mehr realisierbar schien.

Erst in allerjüngster Zeit, nachdem sich ein philanthroper Multimillionär aus den USA bereit erklärte, Geld in die Entwicklung von BOL-148 zu investieren, gibt es wieder Fortschritte. Schon im nächsten Jahr, so sieht es derzeit aus, könnte es zur Auflage einer Studie mit BOL-148 kommen.